吗替麦考酚酯分散片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警 告

免疫抑制剂会增加感染的易感性，可能促进淋巴瘤和其他肿瘤的发生。只有对免疫抑制治疗和对接受器官移植的患者有经验的专科医师才可以使用本品，患者应在配备相应的医疗设备和实验室人员及可支持的医疗条件下接受本品的治疗。负责病人长期随访的医师应掌握病人的全面信息以便对患者进行必要的随访。

使用本品的育龄妇女必须采用避孕措施。在妊娠期间使用本品可能增加流产、先天性畸形等风险。

【药品名称】

通用名称：吗替麦考酚酯分散片

英文名称：Mycophenolate Mofetil Dispersible Tablets

汉语拼音：Matimaikaofenzhi Fensanpian

【成份】本品主要成份为吗替麦考酚酯

化学名称：(E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-4-甲基-4-己烯酸 2-(吗啉-4-基)乙酯

化学结构式：

分子式：C₂₃H₃₁NO₇

分子量：433.49

【性状】

本品为白色或类白色或黄色片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

吗替麦考酚酯适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应。吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

【规格】

0.25 g

【用法用量】

肾脏移植

成人：对肾移植受者，推荐口服剂量为1 g，bid（日剂量为2 g）。虽然在临床试验中用过每次1.5 g，bid（日剂量3 g），且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2 g吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3 g的患者要好。

肝脏移植：成人肝脏移植受者推荐口服剂量为0.5~1 g bid（日剂量1~2 g）。

在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPA AUC无影响，但使MPA C_max下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植受者，如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。

肝功能异常的患者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植受者不需要做剂量调整。但是，其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚（见【药理毒理】和【药代动力学】）。

对伴有严重肝实质病变的心脏移植受者尚无数据。

老年人：合适的肾脏移植受者推荐剂量为1 g bid，肝脏移植受者为0.5~1 g bid（见【老年用药】）。

剂量调整

对于有严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m²）的肾移植受者，在渡过了术后早期后，应避免使用大于每次 1 g，bid的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者，无需调整剂量（见【药理毒理】、【药代动力学】和【注意事项】）。

严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害，严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。

如果出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<1.3×10³/μL），吗替麦考酚酯应暂停或减量，进行相应的诊断性检查和适当的治疗（见【注意事项】和【不良反应】）。

【不良反应】

据国外临床试验文献资料：

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。

临床试验

在预防性肾脏、心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用本品联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着某种类型的感染发生增加，例如，机会感染等（见【注意事项】）。研究显示，与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。

使用本品治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的，每日3 g、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比，腹泻和白细胞减少症，伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。

恶性肿瘤

接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受本品作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加（见【注意事项】）。

在对肾脏，心脏和肝脏移植随访至少1年的患者进行的对照临床试验当中，接受本品治疗（每日2 g或者3 g）联合其它免疫抑制剂治疗的患者，有0.4%到1%发生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0.7%到2.1%的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的3年安全性资料当中，恶性肿瘤的发病率与1年的资料相比，并没有发现任何意外改变。肝脏移植受者均随访了1年以上，3年以下。

在治疗难治性肾移植排斥反应的对照试验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。

机会感染

所有移植受者的机会感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大（见【注意事项】）。在接受本品（每日2 g或者3 g）联合其它免疫抑制剂治疗且至少随访1年的肾脏（2 g数据），心脏和肝脏移植受者当中进行了对照临床试验，最常见的机会感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占13.5%。

儿童 （年龄在3个月到18周岁之间）

在对100名3个月到18周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予600 mg/m² 吗替麦考酚酯每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予1克本品每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率≥10%的治疗相关不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在6周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。

老年患者（≥65周岁）

同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加（见【注意事项】）。

下列为本品口服给药的安全性特征

在预防肾脏移植排斥的对照试验（3项试验，2 g和3 g的数据），一项对照心脏移植试验，和一项对照肝脏移植试验中，用本品治疗的患者≥10%和3%~<10%报告的不良事件如下表所示。

下列为本品静脉内注射给药的安全性特征

研究显示与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的特征相似。由于外周静脉输液引起的不良事件主要是静脉炎和血栓形成，用静注本品治疗的患者观察到两者的发生率都是4%。

成人本品治疗临床试验中与环孢霉素和皮质类固醇激素并用时≥10%和3% ~<10%患者报告的不良事件

*（总计 n=1,483） ** （总计 n=578） *** （总计 n=564） 

在上述研究预防肾脏移植排斥反应的三组对照试验当中，接受每日2克本品治疗的患者的安全性特征在总体上优于接受 3克本品治疗的患者。

上市后经验

感染：

严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。

在使用本品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有PML的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺陷。

在使用本品治疗的患者中有BK病毒相关性肾病的报道。这种感染可能造成严重的后果，有时可致肾移植物丢失。

血液和免疫系统：

在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和低丙种球蛋白血症。

先天性疾病：

上市后已经报告了妊娠期内接受本品和其它免疫抑制剂联合治疗的患者子女中出现先天性畸形的报道，包括耳、面部、心脏和神经系统畸变。也有早期妊娠自然流产的报道。

妊娠期、产褥期及围产期：

在暴露于吗替麦考酚酯的患者（主要是妊娠早期）中有关于自然流产的报告（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

胃肠道：

结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起）、胰腺炎、及个别关于小肠绒毛萎缩的病例报告。

本品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏，心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

【禁忌】

本药的过敏反应已被观察到，因此本品禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。本品静脉制剂禁用于对聚山梨酯80有超敏反应的患者。孕妇用药信息以及避孕要求参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。

本品禁用于孕妇，因其可能致突变和致畸（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

本品禁用于哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

【注意事项】

注意：禁止将本品注射液通过静脉快速注射或推注给药。

淋巴瘤及其他肿瘤：

接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受本品作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见【不良反应】）。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。

由于患者发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。

感染：

免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会感染，致死感染和败血症。这种感染包括潜伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制剂治疗的肝炎病毒携带者因乙肝或丙肝病毒再激活引发肝炎的病例报道。

使用本品治疗的患者中，有发生与JC病毒相关的进行性多病灶脑病（PML）病例中报道，且部分病例为致死性病例， PML通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊、认知障碍和共济失调。报告的病例一般具有PML的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML鉴别诊断，还应请神经病学家给予专科意见。

在肾移植后使用本品治疗的患者中有BK病毒相关性肾病的报道，这种感染可能造成严重的后果，有时候可能导致肾移植失败。对病人进行监测有助于发现其罹患BK病毒相关性肾病的风险。有确诊BK病毒相关性肾病迹象的患者应考虑降低其免疫抑制剂的用量。

血液及免疫系统：

在每日接受3g本品治疗的肾移植受者、心脏移植受者、和肝移植受者中，分别有2.0%、2.8%、3.6%患者出现严重中性粒细胞减少症﹝中性粒细胞计数（ANC）＜0.5×10³/mL﹞。患者在接受本品治疗的第一个月内，应每周完成一次全血细胞计数检验；在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验；然后至一年时，应每月完成一次检验。应特别监测中性粒细胞减少症的出现情况（见【注意事项】：实验室检验）。中性粒细胞减少症的出现可能与本品有关，也可能与合用药物、病毒感染或综合原因等有关。如果出现中性粒细胞减少症（ANC<1.3 × 10³/mL），应中断本品给药，或降低剂量并密切观察（见【用法用量】）。观察到预防肾移植、心脏移植、或肝移植排异反应患者最常出现中性粒细胞减少症的时间是移植后31～180天。

在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。本品导致PRCA的机理尚不清楚；其他免疫抑制剂作为联合应用药物在免疫抑制治疗中引起PRCA的相关作用也尚不清楚。在一些病例中，随着本品剂量的减小或中止，发现PRCA是可逆的。然而，对于移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥风险增大。

应告知接受本品治疗的患者，在出现任何感染症状、意外瘀肿、出血或其他骨髓抑制表征时应立即汇报。

患者应被告知在本品治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗（见【药物相互作用】）。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接种时，处方者应当参考国家指南。

消化系统

本品同消化系统不良反应的发生率增高有关，包括罕见的胃肠道溃疡、出血、穿孔，所以本品应慎用于有活动性消化系统疾病的患者。

理论上讲，因为本品是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，应避免用于有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）遗传缺陷的患者，如莱-尼综合征和Kelley-Seegmiller综合征。

相互作用

含有本品的联合免疫抑制方案转换时需谨慎，因为部分药物可以影响MPA肝肠循环，例如将环孢素转换为西罗莫司或贝拉西普，则可以避免干扰 MPA的肝肠循环 ；或者反之，则可能导致MPA暴露的变化。其他可以干扰MPA肝肠循环的药物，例如消胆胺，抗生素，由于其可能会降低本品的血浆水平和有效性，也应慎用（见【药物相互作用】）。

不推荐本品和硫唑嘌呤联合使用，因为两者都可能引起骨髓抑制，联合给药没有进行临床研究。

特殊人群用药

严重慢性肾功能损伤的肾移植受者应避免使用大于1 g bid的剂量，且需严密观察。

出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整，但患者应被密切监测。没有严重肾功能衰竭的心脏或者肝脏移植受者数据。

与年轻人相比，老年患者发生不良事件的风险更高，例如某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭性疾病），和可能的胃肠道出血和肺水肿（见【不良反应】）。本品禁用于孕妇和哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

本品口服混悬剂含有阿司帕坦，可产生苯基丙氨酸（每5 mL口服混悬液2.78 mg）。因此，苯丙酮尿症的患者应慎用本品口服混悬剂。

患者信息

·         为患者出示完整给药说明，同时告知患者淋巴增生性疾病和某些其他恶性肿瘤的风险可能增加。

·         告知患者，在接受本品治疗期间，需要患者反复接受实验室检验。

·         告知育龄妇女，当在怀孕期间使用本品时，可能在前3个月内增加流产风险，还增加出生缺陷风险，他们必须采取有效避孕措施。

·         与育龄女性患者商讨怀孕计划。

¨       在开始接受本品前4周内，育龄妇女必须采取高效避孕措施（同时采取两种措施），当本品停止治疗后6周内，还必须继续采取避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

¨       计划怀孕患者不应接受本品治疗，除非采用其他免疫抑制剂不能成功治疗。

实验室检验

在治疗的第一个月，应每周完成一次全血细胞计数，在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验，然后至一年时每月完成一次检验。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

致畸效应：妊娠分类 D（FDA分类）

动物研究表明本品具有生殖毒性。在动物生殖毒理学研究中，当无母体毒性情况下，胎儿吸收和畸形的发生率升高。根据体表面积转换，雌性大鼠和雌性兔子接受的吗替麦考酚酯（MMF）剂量相当于肾移植和心脏移植受者所接受人用剂量的0.02~0.9倍。在大鼠子代中发生的畸形包括无眼、无下颌和脑积水。在兔子子代中发生的畸形包括心脏异位、肾脏异位、膈疝和脐疝。

本品禁止用于孕妇和未使用高效避孕方法的育龄期妇女（见【禁忌】）。

具有生育能力的患者在开始使用本品治疗前，必须充分知悉本品会增加流产和先天性畸形的风险，必须向医生咨询关于避孕和怀孕的建议。

具有生育能力的女性患者在开始使用本品治疗之前，必须有两次血清或尿液妊娠试验检测阴性结果，且灵敏度至少为25 mlU/mL；第二次检测应在首次检测后8~10天，且于即将开始使用本品治疗之前进行。患者在以后的常规随访过程中，应重复进行妊娠试验检测。医生应就所有妊娠试验结果与患者进行讨论。患者应充分知悉，怀孕后需立即咨询医生。

由于本品具有致突变和致畸的可能性，建议有生育能力的女性患者在开始使用本品治疗之前，治疗期间及治疗终止后6周内，应同时采用两种可靠的避孕措施，至少包含一种高效方法，或是选择禁欲作为避孕措施。这也包括有不育症病史的患者，已行子宫切除术的患者无需避孕。建议性活跃的男性患者在治疗期间及治疗终止后至少90天内使用避孕套进行避孕。避孕套既适用于具有生殖能力的男性患者，也适用于输精管结扎术后的男性患者，因为输精管结扎术后的男性患者也可能存在致孕的相关风险。此外，建议男性患者的女性伴侣在其治疗期间及最后一剂本品给药后至少90天内采取高效的避孕方法。

上市后已经报道了妊娠期内接受吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂联合治疗的患者的子女中，出现先天性畸形，包括多发畸形的情况。

最常报道的畸形相关的不良事件，如下所述：

•      面部畸形，（例如唇裂、上腭裂、小颌畸形和眼距增宽）

•      耳部异常（例如外耳/中耳发育异常或缺如）和眼部异常（例如眼组织缺损、小眼症）

•      手指畸形，（例如多指畸形、并指、短指）

•      心脏畸形，（例如房间隔缺损、室间隔缺损）

•      食管畸形，（例如食管闭锁）

•      神经系统畸形，（例如脊柱裂）

根据医学文献报道，在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中，活产胎儿畸形率为23%~27%；而在总人群中，活产胎儿畸形率为2 %；在使用其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中，活产胎儿畸形率约为4%~5%。

在暴露于吗替麦考酚酯的患者（主要是妊娠早期）中有关于自然流产事件的报道（见上市后经验）。

根据医学文献报道，在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中，自然流产的报告率为45%~49%；而在使用其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中，自然流产的报告率为12%~33%。

哺乳

对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于本品可能会导致哺乳期婴儿发生严重不良反应，所以本品禁用于哺乳期妇女（见【禁忌】）。

【儿童用药】

根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是吗替麦考酚酯口服600 mg/m² bid（最大至1 g bid）（参见【药理毒理】、【临床试验】、【不良反应】和【用法用量】）。

在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

【老年用药】

吗替麦考酚酯的临床试验中未包括足够的65岁或以上的老年人，不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总体原则，老年人的剂量选择要慎重，因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降，并且多合并应用其他药物。与年轻人相比，老年人的不良反应可能更多见。

【药物相互作用】

阿昔洛韦：同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦，酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG）和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾功能不全时，MPAG 血浆浓度升高，阿昔洛韦浓度也升高，所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在，使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。

抗酸药和质子泵抑制剂（PPI）：同时服用本品和抗酸药（如氢氧化镁和氢氧化铝）或质子泵抑制剂（包括兰索拉唑和泮托拉唑）时，可以观察到MPA暴露量降低。但对比同时服用质子泵抑制剂的患者和未同时服用质子泵抑制剂的患者，其移植排斥率或移植物丢失率无显著差异。基于这些数据，可将这一结果外推至所有抗酸药，因为在同时服用本品和氢氧化镁或氢氧化铝时，MPA暴露量的降低比同时服用本品和PPI时幅度小。

消胆胺：正常健康受试者，预先服用消胆胺4天，4 g， tid，单剂给药本品1.5 g，MPA的AUC下降约40%。本品与影响肝肠循环的药物合用时需慎重。

环孢菌素A：环孢菌素A（CsA）的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植受者中，与联合使用西罗莫司或贝拉西普，类似剂量本品的患者相比，合并使用本品和环孢菌素A，因为环孢素A干扰MPA的肝肠循环，可将MPA降低30%~150%。

替米沙坦：与替米沙坦联用，可使MPA的浓度降低大约30%。替米沙坦可以改变MPA的消除，是通过提高PPAR γ表达（过氧化物酶体增殖物活化受体γ），然后导致UGT1A9 表达和活性的增加。将给予本品联用替米沙坦及不联用替米沙坦患者的移植排斥的发生率、移植失败的发生率或者不良反应进行对比，没有观察到药代动力学药物相互作用（DDI）的临床结果。

更昔洛韦：根据推荐剂量的单剂口服吗替麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果，和已知肾损伤对本品（见【药代动力学】和【注意事项】）与更昔洛韦药代动力学的影响，预计这些试剂的联合给药（竞争肾小管分泌的机制）将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA药代动力学没有实质性改变，也无需调整本品的剂量。在肾损伤的患者当中，本品与更昔洛韦或者它的前药，如缬更昔洛韦联合给药时，应对其进行密切监视。

口服避孕药：口服避孕药的药代动力学不受同服本品的影响。18例银屑病的妇女超过3个月经周期的研究表明，吗替麦考酚酯 （1 g bid）与含有乙炔雌醇（0.02 mg ~0.04 mg）和左炔诺孕酮（0.05 mg ~0.20 mg），去氧孕烯（0.15 mg）或孕二烯酮（0.05 mg ~0.10 mg）的结合型口服避孕药联合给药，血清黄体酮、LH和FSH水平无显著影响，提示吗替麦考酚酯对口服避孕药的卵巢抑制功能可能无影响。

利福平：经过剂量校正以后，在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA 的暴露（AUC_0~12h）下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候，对MPA的暴露水平进行监测，并相应地调整本品的剂量，以维持临床疗效。

他克莫司：在接受肝脏移植的患者中，合并使用他克莫司和本品对MPA 的AUC或C_max没有影响。最近在肾移植受者中进行的一项研究也观察到了类似结果。

在肾移植受者中发现，本品不会改变他克莫司的浓度。

但是在肝脏移植受者中，给予他克莫司服用者多剂本品（1.5 g，一天两次）后，他克莫司的AUC大约增加20%。

小肠内清除产β-葡萄糖醛酸酶细菌的抗生素（如：氨基糖苷、头孢菌素、氟喹诺酮和青霉素类）可能会干扰MPAG/MPA肠肝循环，进一步导致MPA全身暴露减少。

有关下述抗生素的可用信息：

环丙沙星或阿莫西林克拉维酸：据报道，肾脏移植受者口服环丙沙星或阿莫西林克拉维酸后，MPA初始剂量浓度（谷值）在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素，这一作用有减弱的趋势，停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映MPA的全身暴露量，因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。

诺氟沙星和甲硝唑：单次给予本品后，联合使用诺氟沙星和甲硝唑导致MPA的AUC_0-48降低30%。将本品与其中任何一种抗生素单独联合使用不会对MPA全身暴露产生影响。

甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑：联合使用甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑时，对MPA（AUC，C_max）的全身暴露量无影响。

其它相互作用：吗替麦考酚酯与丙磺舒合用，在猴子试验中可使血浆MPAG AUC升高3倍。因此，其他已知从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争，因此可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物血浆浓度升高。

在成人和儿童患者中，合并使用司维拉姆和本品可以使MPA的C_max和AUC_0~12 分别降低30%和25%。这些数据表明，应在服用本品后2小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂，从而将其对MAP吸收的影响降至最低。

活疫苗：免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。

【药物过量】

临床试验及上市后经验中已有吗替麦考酚酸酯过量的报告。其中许多病例没有不良事件。在报告了不良事件的药物过量病例中，不良事件属于药物已知的安全性范围特征。

估计吗替麦考酚酸酯过量可能会导致免疫系统的过度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性（见【注意事项】）。如果出现中性粒细胞降低，请停用本品或减少剂量（见【注意事项】）。

血液透析不能清除MPA。但是，如果MPAG血浆浓度较高（大于100 μg/ml），则可以清除少量MPAG。另外，通过增加药物的分泌，MPA可被胆酸结合剂消除，如消胆胺（见【药代动力学】）。

【临床试验】

国外文献报道：

多个随机双盲多中心的试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、环孢素A联合应用对移植器官排斥反应的安全性和有效性，其中肾移植试验3个、心脏移植试验1个和成人肝移植试验1个。一个随机开放多中心的注册试验研究了吗替麦考酚酯和强地松、他克莫司合用预防肝移植器官排斥反应的安全性和有效性。

肾脏移植

3个试验中比较了2个剂量（1 g bid和1.5 g bid）的口服吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤对预防急性排斥事件的作用，均与环孢素A和强的松联合应用。其中1个试验应用抗胸腺球蛋白治疗。这些试验在不同的单位进行，1个包括美国的14个研究单位，1个包括了欧洲的20个研究单位，1个包括欧洲、加拿大和澳大利亚的21个研究单位。

主要的疗效指标是移植后最初6月内治疗失败的每个治疗组的患者比例，治疗失败定义为活检证实的急性排斥反应、发生死亡、移植失败或无活检证实排斥反应但因其他任何原因提前中断研究的情况。吗替麦考酚酯与抗胸腺球蛋白治疗（1个试验）和环孢素A/强的松（所有3个试验）联合方案与下列治疗方案进行了比较：1. 抗胸腺球蛋白/硫唑嘌呤/环孢素A/强的松，2. 硫唑嘌呤/环孢素A/强的松，3. 环孢素A/强的松。

吗替麦考酚酯和环孢素A/强的松联合方案能降低移植后最初6个月内的治疗失败的发生率。下表总结了这些试验的结果。这些表格显示了治疗失败患者的比例，活检证实的发生急性排斥反应患者的比例，除死亡和移植失败且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例。提前中断研究的患者要随访死亡和移植失败情况，累积死亡和移植失败发生率单独总结。提前中断研究的患者不随访终止研究后的排斥反应的发生情况。吗替麦考酚酯治疗组除死亡和移植失败且无活检证实排斥反应外的由于其他任何原因提前中断研究的患者比例高于对照组，在吗替麦考酚酯3 g/d组最高。因此急性排斥反应的比例可能会被低估，尤其在吗替麦考酚酯3 g/d组。

肾脏移植试验治疗失败的发生率

（活检证实的排斥反应或因其他任何原因早期中断研究）

a  抗胸腺球蛋白/吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤/环孢素A/强的松

b 不包括因死亡或移植失败而早期终止研究的病例

c 吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤/环孢素A/强的松

d 吗替麦考酚酯或安慰剂/环孢素A/强的松

12月时累积移植失败或死亡发生率总结如下：尚未发现吗替麦考酚酯治疗在移植失败或患者死亡方面的优势。在数据上，3个试验均表明吗替麦考酚酯2 g/d或3 g/d治疗组的患者临床结果好于对照组，3个试验中的2个表明吗替麦考酚酯2 g/d治疗组的患者临床结果好于3 g/d治疗组。所有治疗组中提前终止吗替麦考酚酯治疗的患者在移植失败和1年死亡率方面均较差。

肾脏移植试验

累积移植物丢失和12月时患者死亡率

儿童：

一项开放的安全性和药代动力学研究在美国（9个中心）、欧洲（5个中心）和澳大利亚（1个中心）完成，100例儿童（3月~18岁）服用吗替麦考酚酯口服混悬液600 mg/ m² bid（最大至1 g bid）和环孢素A/强的松预防肾脏的同种异体肾移植的排斥反应。儿童患者可很好耐受吗替麦考酚酯（见【不良反应】），药代动力学方面与成人口服吗替麦考酚酯胶囊1 g bid相类似（见【药代动力学】）。各年龄组（3月~6岁、6~12岁和12~18岁组）的活检证实的排斥反应相类似。6月时总的活检证实的排斥反应比例与成人相类似。移植后12月时移植物丢失（5%）或死亡发生率（2%）与成人肾脏移植受者相似。

心脏移植

一项关于心脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的20个中心、加拿大的1个中心、欧洲的5个中心和澳大利亚的2个中心完成。总共入组650例患者，其中72例未服用研究药物，578例服用了研究药物。患者服用吗替麦考酚酯1.5 g bid（n=289）或硫唑嘌呤1.5~3.0 mg/kg/d（n=289），同时联合应用环孢素A/强的松作为维持性免疫抑制治疗。2个主要的疗效指标是：1. 移植后最初的6月内至少有一次心脏内膜心肌活检证实的排斥反应同时合并有血液动力学障碍、再次移植或死亡的患者比例；2. 移植后最初12月内死亡或再次移植的患者比例 。提前退出治疗的患者要随访6月内的同种移植排斥发生率和12月内的死亡率。

1.            排斥反应：有活检证实同时合并有血液动力学障碍的排斥反应在吗替麦考酚酯治疗组和硫唑嘌呤治疗组之间无差别。

2.            生存率：在入组所有患者中，12月内死亡或再次移植方面本品治疗组与硫唑嘌呤治疗组无统计学差异。在接受治疗的患者中，死亡或再次移植的97.5％置信区间的下限为0.9时，本品治疗组优于硫唑嘌呤治疗组。（见下表）

6月内的排斥反应/12月内的死亡或再次移植

*符合下列任何标准即认为有血液动力学障碍：肺毛细血管楔压≥20 mm或升高25%；心脏指数<2.0 L/min/m²或降低25%；心脏射血分数≤30%；肺动脉血氧饱和度≤60%或降低25%；新出现的收缩期第3心音奔马律；分数缩短≤20%或下降25%；需强心治疗维持临床稳定。

肝脏移植

一项关于肝脏移植受体的双盲随机平行对照的多中心试验在美国的16个中心、加拿大的2个中心、欧洲的4个中心和澳大利亚的1个中心完成。总共入组565例患者。根据试验方案，患者先接受静脉吗替麦考酚酯1 g bid至14天，然后接受口服吗替麦考酚酯1.5 g bid，或先接受静脉硫唑嘌呤1~2 mg/kg/d，然后口服硫唑嘌呤1~2 mg/kg/d，同时联合应用环孢素A/强的松作为维持性免疫抑制治疗，实际上试验中最初口服硫唑嘌呤的中位值是1.5 mg/kg/d（范围为0.3~3.8 mg/kg/d），1年时的口服硫唑嘌呤的中位值是1.26 mg/kg/d（范围为0.3~3.8 mg/kg/d）。两个主要的疗效指标是：1. 移植后最初的6月内有一次或多次活检证实并需要治疗的排斥反应、死亡或再次移植的患者比例；2. 移植后最初12月内移植失败的患者比例 。提前退出治疗的患者要随访12月内的同种移植排斥发生率和移植失败（死亡或再次移植）的发生率。

结果： 在ITT人群，与环孢素A/强的松联合应用，吗替麦考酚酯较硫唑嘌呤更能降低6个月内的急性排斥反应发生率，而1年时的死亡和再移植的发生率相似。

6个月内的排斥反应/12月内的死亡或再次移植

一项关于肝脏移植受体的随机、多中心、开放注册试验在中国的9个中心完成。总共入组64例平均年龄46岁的良性终末期肝病接受首次肝移植的患者。根据伯明翰大学外科130名肝移植病人临床接受两种不同的免疫抑制方案（吗替麦考酚酯+低剂量他克莫司+糖皮质激素和他克莫司+糖皮质激素）的回顾性研究（论证了以他克莫司为基础方案增加吗替麦考酚酯能明显减少同种异体肝移植急性排斥反应的发生率：吗替麦考酚酯+低剂量他克莫司+糖皮质激素组：26.0%，他克莫司+糖皮质激素组：45.0%，并且能明显减少他克莫司的剂量，以及能减少肾毒性的发生）的基础上，设计本试验方案，治疗组患者31例接受吗替麦考酚酯片剂0.5~1.0 g，每日2次，同时联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗（剂量的选择，按照中国人群的临床要求）；对照组患者33例联合应用他克莫司/强的松作为维持性免疫抑制治疗。两个主要的疗效指标是：1. 评价以他克莫司为基础方案增加本品（0.5~1.0 g，每日2次，空腹，口服至12周）预防急性排斥的疗效；2. 观察肝移植后12周内急性排斥反应的发生率、程度。两个次要的疗效指标是：1. 急性排斥反应中使用OKT₃、ATG、ALG治疗的患者人数；2. 在研究过程中活检证实为急性排斥反应的次数。在12周研究过程中出现的急性排斥反应数5例，占9.6%，均经活检证实，其中治疗组1例，属轻度急排，占3.6%，对照组4例，2例属轻度急排，1例中度急排，1例重度急排，占16.7%。5例急排中4例在甲基强的松龙冲击，1例在增大他克莫司剂量的治疗后得到缓解或控制。

结果：

1. 吗替麦考酚酯对肝移植术后急性排斥反应的预防有效：整个试验入选64例患者，出现的急性排斥反应数5例，对照组的急排发生率是治疗组的4.6倍。

2. 吗替麦考酚酯没有明显的肝、肾毒性：在不良事件中，转氨酶升高4例，治疗组与对照组各2例，3例与他克莫司有关，4例均与吗替麦考酚酯无关；治疗组在术后4周转氨酶水平显著低于对照组，两组的其他治疗没有差别；说明吗替麦考酚酯对肝脏无明显毒性，具有良好地保护术后早期移植肝的作用。两组从血肌酐、尿素氮水平看，在各个时间段均无显著性差异，也就是说，增加吗替麦考酚酯后，不增加肾损害。

3. 吗替麦考酚酯可引起肝移植术后部分患者消化系统症状，但停药后可消失：本试验64人中24人出现消化系统症状和体征（恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振、体重减轻、胆道并发症），其中与药物可能有关的主要为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、食欲不振。这些症状在停用吗替麦考酚酯或不需处理后均缓解，无严重的后果。

4. 未发现吗替麦考酚酯有致命性的副作用。

【药理毒理】

药理作用

吗替麦考酚酯（简称MMF）是麦考酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖，还可抑制B淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1和白介素-2的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。

毒理研究

遗传毒性：

吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性，微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。

生殖毒性：

吗替麦考酚酯在20mg/kg/d时对雄性大鼠的生育力未见明显影响，根据体表面积推算，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍，心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为4.5mg/kg/d时未见母鼠出现毒性反应，F1代可见畸形（主要为头和眼），为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍，心脏移植剂量的0.01倍。未见对F1代或后代生育力的明显影响。

致癌性：

小鼠经口给予吗替麦考酚酯104周，剂量达180mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量（2g/d）的0.5倍，心脏移植剂量（3g/d）的0.3倍。大鼠经口给予104周，剂量达15mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍，心脏移植剂量的0.05倍。

【药代动力学】

口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG）的形式，后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到，注射停止或口服后很短时间（大约5分钟）吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限（0.4 μg/ml）。

吸收：在12例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的94%（根据MPA的AUC）。在肾移植受者中多次给药至每天3 g时，MPA血浆浓度时间曲线下面积（AUC）表现为与剂量成比例的增高（见下述药代动力学参数表）。

在肾移植受者每天用药1.5 g bid时，食物（27克脂肪，650大卡热量）对吸收的程度无影响（根据MPA的AUC）。但食物使MPA的C_max降低40%（见【用法用量】）。

分布：在12例健康志愿者中静脉注射和口服的MPA的平均（±标准差）表观分布容积分别为3.6（±1.5）和4.0（±1.2）L/kg。在与临床相应的浓度，97%的MPA与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植受者中MPAG正常浓度下，82%的MPAG与血浆白蛋白结合；但MPAG的浓度升高时（见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者），因为MPAG和MPA竞争与白蛋白结合，MPA与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为0.6，说明了MPA和MPAG没有广泛分布到血液的细胞成分。

在体外研究中评价了其他试剂对MPA与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响，水杨酸（在血清白蛋白中25 mg/dL时）和MPAG（在血浆蛋白中≥460 μg/mL时）可以增加游离MPA的比例。在超过临床中能遇到的浓度时，环孢素A、地高辛、萘普生、强地松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不增加游离MPA的比例。MPA的浓度高达100 μg/mL时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响，但使茶碱的结合由53%降低到45%，使苯妥英钠的结合由90%降低到87%。

代谢：口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为MPA。MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG），后者不是药理学上的活性成份。在体内，MPAG通过肝肠循环被转化成MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列2-羟基乙基吗啉成分：N-(2-羧基乙基)-吗啉、N-(2-羟基乙基)-吗啉和N端氧化的N-(2-羟基乙基)-吗啉。

在服药后6~12小时后可观察到血浆MPA浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺（4 g，tid），可以使MPA的AUC大约降低40%（主要降低了AUC曲线的终末部分的药物浓度）。这个现象提示了肝肠循环提高了MPA的血浆浓度。

肾功能不全患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高，MPA提高50%和MPAG提高3到6倍。

清除：只有少量以MPA形式从尿液中排出（不足剂量的1%，可忽略）。口服放射标记的吗替麦考酚酯后，原有放射剂量可以完全回收，服用剂量的93%在尿中回收，6%在粪便中回收。大多数（约87%）药量以MPAG的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA和MPAG通常不能通过血液透析清除。但是MPAG的血浆浓度升高（>100 μg/mL）时少量MAPG可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低MPA的曲线下面积（见【药物过量】）。

MPA的半衰期和血浆清除率的平均值（±标准差）在口服给药分别为17.9（±6.5）小时和193（±48）mL/min，在静脉给药分别为16.6（±5.8）小时和177（±31）mL/min。

健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植受者的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明MPA的药代动力学参数，包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植受者多次给药的参数。肾脏移植、心脏移植和肝脏移植受者在移植后的早期（移植后40天内）较移植后晚期（移植后3~6月）的MPA AUC大约低20~41%，平均C_max低32~44%。

在肾脏移植受者刚移植后静脉给予吗替麦考酚酯（1 g，2小时输完，bid，连用5天）的MPA AUC较口服同样剂量者高约24%。在肝脏移植受者中静脉给予吗替麦考酚酯1 g bid，随后给予口服1.5 g bid的MPA AUC的平均值与肾脏移植后给予1 g bid相似。

健康志愿者（单次剂量）、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植受者（多次给药）

给予吗替麦考酚酯后的药代动力学参数

AUC_（0~12h）的数值是从4小时取样的数据中推断得到的，2片500 mg的片剂与4片250 mg的片剂生物等效。

特殊人群的药代动力学：下面用平均值（±标准差）来表明在肾功能或肝功能异常的非移植受者单次口服吗替麦考酚酯的MPA的药代动力学参数。

肾功能不全的患者

在一个单剂研究中（每组6人），严重慢性肾功能不全的志愿受试者（肾小球滤过率（GFR）小于25ml/min/1.73m²）的血浆MPA的AUC比正常健康志愿者及肾功能轻度受损的志愿者（GFR>80mL/min/1.73m²）高28~75%。而且单次服用后，严重肾功能不全的志愿受试者MPAG的AUC比正常健康志愿者高3~6倍，这与我们已知的MPAG由肾脏消除一致。MPAG长期增高的安全性尚无数据。

严重慢性肾功能不全者（GFR小于25ml/min/1.73m²）单次静脉给药1 g的血浆MPA AUC为62.4（±19.3）μg·h/mL（n=4）。对严重慢性肾功能不全患者，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究（见【注意事项】和【用法用量】）。

肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPA的AUC_（0~12h）与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆MPA游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPAG的AUC_（0~12h）与那些移植物功能正常的术后患者相比高2~3倍（见【注意事项】和【用法用量】）。

在8例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28天多次给药后血浆MPAG的浓度累积到6~8倍，MPA的浓度累积到1~2倍。

吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除MPA和MPAG。但是MPAG的血浆浓度升高（>100μg/mL）时少量MAPG可通过血液透析清除。

肝功能不全患者

18例酒精性肝硬化和6例健康志愿者参加了单次剂量（1g 口服）的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似，提示了肝脏对MPA的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的AUC较其他试验的健康志愿者低50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6例因酒精性肝硬化而重度肝功能异常（氨基比林呼吸实验小于剂量的0.2%）患者给予单次剂量（1 g 静脉给药），MMF可以迅速转换为MPA。MPA AUC为44.1（±15.5）μg·h/mL。 

儿童（年龄≤18岁）

在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服600 mg/m² bid治疗的55例儿童（1~18岁）中评价了MPA和MPAG的药代动力学参数。MPA的药代动力学参数见下表。

不同年龄和同种异体移植后不同时间的MPA的药代动力学参数（平均值±标准差）

a 剂量调整为相当于600 mg/m²

b n=20

c n=16

d 一个亚组为1~6岁

儿童服用吗替麦考酚酯混悬液600 mg/m² bid（最大1 g bid）的平均MPA AUC值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊1 g bid相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的MPA AUC 值是移植后晚期（>3月）的45%~53%。在1~18岁间的儿童，移植后早期和晚期的MPA AUC值相似。

性别

从几个试验的数据汇总来观察MPA的药代动力学有无差别（剂量调整为相当于1 g/m²）。男性和女性的MPA AUC_（1~12h）值分别为32.0±14.5（n=79）和36.5±18.8 μg·h/mL（n=4）；男性和女性的MPA C_max分别为9.96±6.19和10.6±5.64 μg/mL。差异无临床意义。

老人

吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。

【贮藏】30℃以下避光保存。

【包装】铝塑包装。12片/盒，24片/盒，36片/盒。

【有效期】24个月。

【执行标准】《中国药典》2015年版第一增补本。

【批准文号】国药准字H20080374

【生产企业】

企业名称：山东新时代药业有限公司

生产地址：山东费县北外环路1号

邮政编码：273400

电话号码：0539-8336336（销售部） 5030608（质保部）

传真号码：0539-5030900

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